Tocineando a la Bipolar

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Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina para TAB octubre 5, 2013

Filed under: Tocinismos — sdrosell @ 4:44 pm
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Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o (ISRS)1 son una clase de compuestos típicamente usados como antidepresivos en el tratamiento de cuadros depresivos, trastornos de ansiedad, y algunos trastornos de personalidad.

Se cree que los ISRS incrementan los niveles extracelulares del neurotransmisor serotonina al inhibir su recaptación hacia la célula presináptica, por lo que aumenta la cantidad de serotonina en la hendidura sináptica disponible para unirse al receptor postsináptico. Presentan distintos grados de selectividad para otros transportadores de monoamina, en donde los ISRS puros tienen una afinidad de unión débil con los transportadores de dopamina y norepinefrina.

Los ISRS son la primera clase de fármaco psicotrópico descubierta usando el proceso llamado diseño racional de fármacos, un proceso que comienza con la identificación de un objetivo biológico específico y consiste en la creación de una molécula diseñada para afectar dicho objetivo. Son los antidepresivos más prescritos en muchos países, La eficacia de los ISRS en casos leves o moderados de depresión ha sido cuestionada.
Usos médicos
La indicación principal para los ISRS es la depresión clínica. Los ISRS son frecuentemente prescritos para los trastornos de ansiedad, tal como la fobia social, trastornos de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), trastornos de la conducta alimentaria, dolor crónico y ocasionalmente, para el trastorno por estrés postraumático (TEPT). También son frecuentemente usados para tratar el trastorno de despersonalización, aunque generalmente con resultados insatisfactorios.
Depresión
Los antidepresivos son recomendados por el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (National Institute for Health and Clinical Excellence) (NICE) para el tratamiento de primera línea de la depresión grave y para el tratamiento de la depresión leve a moderada que persiste después de medidas conservadoras, como la terapia cognitiva.

Un estudio exhaustivo realizado por el NICE concluyó que los antidepresivos no tienen ninguna ventaja sobre el placebo en el tratamiento de la depresión leve a corto plazo, pero que la evidencia disponible apoya el uso de antidepresivos en el tratamiento de la distimia y otras formas de depresión crónica leve. Los ISRS son recomendados por sobre los tricíclicos debido a su tolerabilidad superior.

En otros estudios se llegó a la conclusión general de que los antidepresivos son de poca utilidad clínica en casos de depresión leve a moderada, pero a diferencia del estudio NICE, no discriminó entre los pacientes con depresión aguda y crónica.

Dos meta-análisis de ensayos clínicos encontró que en la depresión leve y moderada, el efecto de los ISRS es pequeño o nulo en comparación con el placebo, mientras que en la depresión muy grave el efecto de los ISRS es “sustancial”.Los antidepresivos de segunda generación aparecieron igualmente eficaz/ineficaz.

Un metanálisis ampliamente difundido de 2008 combinó 35 ensayos clínicos presentados a la FDA antes de la concesión de licencias de cuatro nuevos antidepresivos (incluyendo los ISRS paroxetina y fluoxetina, el antidepresivo no-ISRS nefazodona, y el IRSN (inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina) venlafaxina). Los autores encontraron que, aunque el efecto de los antidepresivos frente al placebo era estadísticamente significativo, no superaba los criterios de NICE para un efecto clínicamente significativo. En particular, encontraron que el efecto era muy pequeño para la depresión moderada, pero aumentaba con la gravedad hasta alcanzar ‘significación clínica’ para la depresión muy grave. La relación entre la gravedad y la eficacia se atribuye a una reducción del efecto placebo en pacientes con depresión severa, más que a un aumento en el efecto del medicamento.Algunos investigadores han puesto en duda la base estadística de este estudio sugiriendo que subestima el efecto de los antidepresivos.Una revisión de 2010 llegó a conclusiones similares: en la depresión leve y moderada, el efecto de los ISRS es muy pequeño o nulo en comparación con el placebo, mientras que es clínicamente significativo en la depresión severa.Sin embargo, este análisis incluía sólo 6 estudios de los más de 2.000 que se han realizado, involucraba sólo 2 medicamentos, y no incluía estudios con períodos placebo de lavado típicamente usados como controles.
Trastorno de ansiedad generalizada
Los antidepresivos son recomendados por el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (National Institute for Health and Clinical Excellence) (NICE) para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) que no haya respondido a medidas conservadoras, como las actividades de educación y de autoayuda. El TAG es un trastorno común cuya característica central es la preocupación excesiva por un número de acontecimientos diferentes. Los síntomas principales son la ansiedad excesiva por múltiples acontecimientos y temas y la dificultad para controlar los pensamientos preocupantes que persisten durante al menos 6 meses.

Los antidepresivos proporcionan una reducción de modesta a moderada de la ansiedad en el TAG,y sus efectos son superiores a los del placebo en el tratamiento del TAG. La eficacia de distintos antidepresivos es similar.
Trastorno obsesivo compulsivo (TOC)
Los ISRS son recomendandos para el tratamiento de segunda línea en pacientes adultos con trastorno obsesivo compulsivo con deterioro funcional leve y como tratamiento de primera línea para las personas con deterioro funcional moderado o grave. En los niños, los ISRS pueden ser considerados como tratamiento de segunda línea en aquellos pacientes con deterioro funcional moderado-a-severo, con un control riguroso de los efectos psiquiátricos adversos. Los ISRS son eficaces en el tratamiento del TOC; los pacientes tratados con ISRS son aproximadamente dos veces más propensos a responder al tratamiento comparados a los tratados con placebo.
Trastornos de alimentación
Los antidepresivos se recomiendan como primer paso alternativo o adicional a los programas de auto-ayuda en el tratamiento de la bulimia nerviosa.Los ISRS (en particular la fluoxetina) son preferidos sobre otros antidepresivos debido a su aceptabilidad, tolerabilidad y su reducción superior de los síntomas en los ensayos a corto plazo. La eficacia a largo plazo sigue siendo mal caracterizada.

Recomendaciones similares se aplican al trastorno por atracón. Los ISRS ofrecen reducciones a cortos plazo en el comportamiento de atracones, pero no se han asociado con una pérdida de peso significativa.

Los ensayos clínicos han generado resultados principalmente negativos para el uso de los ISRS en el tratamiento de la anorexia nerviosa. Las guías de tratamiento del Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica recomiendan no utilizar los ISRS en este trastorno. Los de la Asociación Americana de Psiquiatría nota que los ISRS no confieren ninguna ventaja con respecto a la ganancia de peso, pero que pueden ser utilizados para el tratamiento de condiciones depresivas, de ansiedad, o trastornos obsesivo-compulsivos co-existentes.
Recuperación de accidentes cerebrovasculares
Los ISRS se han usado en el tratamiento de pacientes con accidente cerebrovascular, tanto para los que presentan síntomas de depresión como para los que no los presentan. Un metanálisis reciente de ensayos clínicos aleatorizados y controlados encontró un efecto estadísticamente significativo de los ISRS en la dependencia, déficit neurológico, la depresión y la ansiedad. No hubo ningún efecto estadísticamente significativo sobre la mortalidad, déficit motores, o cognición.
Eyaculación precoz
Una desventaja general de los ISRS en el tratamiento de la eyaculación precoz es que requieren un tratamiento diario continuo para retrasar la eyaculación significativamente. Para el tratamiento ocasional “a pedido”, pocas horas antes del coito, la clomipramina dio mejores resultados que la paroxetina en un estudio, mientras que en otro estudio tanto la sertralina como la clomipramina fueron indistinguibles de la técnica de pausa-compresión e inferiores a la paroxetina. La investigación más reciente, realizada en 2007, sugiere que el tratamiento “a pedido” con sildenafilo (Viagra) ofrece una mejora notable en la satisfacción sexual y el retraso de la eyaculación en comparación con la paroxetina diaria, con la sertralina, paroxetina o clomipramina “a pedido”, y con la técnica de pausa-compresión.
Efectos adversos
Los efectos secundarios generales se presentan en su mayoría durante las primeras 1-4 semanas, mientras que el cuerpo se adapta al medicamento (con la excepción de los efectos secundarios sexuales, que tienden a ocurrir más tarde en el tratamiento). De hecho, a menudo toma 6-8 semanas para que el medicamento alcance todo su potencial (el comienzo lento se considera un inconveniente del tratamiento con ISRS). Casi todos los ISRS son conocidos por causar uno o más de estos síntomas:

Muchos de los efectos secundarios desaparecen después de la fase de adaptación, cuando los efectos antidepresivos comienzan a tomar efecto. Sin embargo, a pesar de ser llamados generales, los efectos secundarios y sus duraciones son muy individuales y específicos al medicamento utilizado. Por lo general, el tratamiento se inicia con una pequeña dosis para ver cómo el cuerpo del paciente reacciona con el fármaco, después la dosis se puede ajustar (por ejemplo, Prozac en el Reino Unido se inicia a una dosis de 20 mg, y luego se ajusta según sea necesario a 40 mg o 60 mg). Si el fármaco resultara ineficaz, o los efectos secundarios se volvieran intolerables para el paciente, otra ruta común es cambiar el tratamiento ya sea a otro ISRS, o a un IRSN.

Un posible efecto secundario es la manía o hipomanía. Los usuario con algún tipo de trastorno bipolar están bajo un riesgo mucho más alto, sin embargo la manía inducida por ISRS en pacientes previamente diagnosticados con depresión unipolar podría gatillar episodios bipolares; sin embargo, según DSM IV-TR, el diagnóstico de un trastorno bipolar requiere que los síntomas del individuo no provengan de los efectos secundarios de medicamentos, toxinas, abuso de drogas, u otra condición médica general.
Disfunción sexual
Los SSRI pueden provocar varios tipos de disfunción sexual tal como anorgasmia, disfunción eréctil, y disminución del libido.Los primeros estudios encontraron que los efectos secundarios sexuales no eran significativamente diferentes del placebo, pero dado que estos estudios se basaron en información espontánea, la frecuencia fue probablemente subestimada. En estudios más recientes, los médicos preguntaron específicamente sobre dificultades sexuales, y se encontró que éstas están presentes en entre el 17% y 41% de los pacientes, aunque la falta de control de placebo en estos estudios significa que son posibles subestimaciones. Esto se debe a que la liberación de las concentraciones extracelulares de serotonina en el cerebro disminuye la dopamina y la norepinefrina, y esto conduce a disfunción eréctil y/o sexual.

La liberación de receptores 5-HT2 y 5-HT3 postsináptica disminuye la liberación de dopamina y norepinefrina desde la sustancia negra. Un número de medicamentos no están asociados con efectos secundarios sexuales (tal como bupropion, mirtazapina, tianeptina, agomelatina, y moclobemida, algunos de los cuales no están asociados con un aumento de peso).

Un número pequeño de reportes de casos han aparecido en la literatura que sugiere que en raros casos, la disfunción sexual podría persistir después de la interrupción del tratamiento.

Por otro lado, el efecto de los ISRS para frenar la estimulación sexual podría ser utilizado como tratamiento; los ISRS han sido propuestos como medicamento para tratar la eyaculación precoz.La planta herbácea bienal Lepidium meyenii andina (también conocido como “maca”) resultó ser eficaz para aliviar la disfunción sexual inducida por los ISRS en un pequeño estudio piloto aleatorizado de grupos paralelos, doble ciego, de búsqueda de dosis.

No existe un tratamiento aprobado por la FDA para la disfunción sexual inducida por los ISRS y ha habido una falta de estudios aleatorios, controlados con placebo, doble ciego, de posibles tratamientos. Hay evidencia de las siguientes estrategias de manejo: para la disfunción eréctil, la adición de un inhibidor PDE5 tal como el sildenafilo; para la disminución del libido, añadir o cambiarse a bupropion; y para la disfunción sexual en general, cambiarse a la nefazodona
Cardiovascular
Los efectos secundarios cardiovasculares son muy raros con el uso de ISRS, con una incidencia de menos de 0,0003 por ciento.Una serie de grandes estudios de pacientes sin cardiopatía preexistente conocida no han reportado cambios en el electrocardiograma relacionados con el uso de ISRS. Más recientemente, sin embargo, la preocupación por problemas cardíacos han dado lugar a una reducción en la dosis máxima recomendada de dos tipos de ISRS. La dosis diaria máxima recomendada de citalopram se redujo a 40 mg para la mayoría de personas y 20 mg para los mayores de 60 años de edad y algunos otros.45 The recommended maximum daily dose of escitalopram was reduced to 10 mg. for those older than age 65; the maximum daily dose for most other people remained unchanged at 20 mg. En sobredosis, la fluoxetina se ha reportado de causar taquicardia sinusal, infarto de miocardio, ritmo nodal, y trigeminismo. Algunos autores han sugerido la monitorización electrocardiográfica en pacientes con enfermedades cardiovasculares preexistentes severas que toman ISRS.
Síndrome de discontinuación
Los antidepresivos como los ISRS tienen ciertos efectos de drogodependencia, en particular un síndrome de abstinencia. Sus propiedades de generar dependencia (dependiendo del antidepresivo) podría no ser tan significativo como otros fármacos psicotrópicos como las benzodiazepinas; sin embargo, los síntomas de abstinencia podrían ser bastante severos e incluso debilitantes. Los ISRS tienen poco potencial de abuso, pero la discontinuación puede producir perturbadores síntomas de abstinencia que podrían ser indistinguibles de una reaparición de la enfermedad original. Dado que la dependencia física es una realidad, la interrupción debe ser discutido con un médico antes de comenzar el tratamiento con este tipo de medicamentos.

Al interrumpir un ISRS o IRSN algunos médicos podrían cambiar al paciente a la fluoxetina debido a su vida media mucho más larga. Esto podría evitar muchos de los síntomas de abstinencia graves asociados con la discontinuación de ISRS/IRSN. Esto se puede hacer ya sea mediante la administración de una dosis única de 20 mg de fluoxetina o comenzando con una dosis baja de fluoxetina y poco a poco disminuyendo la dosis. Cualquier ISRS o IRSN puede solicitarse en forma líquida, lo cual permitiría una disminución muy gradual de la dosis. Alternativamente, un paciente que desee dejar de tomar un ISRS/IRSN podría visitar una farmacia de composición en el que su receta pueda reorganizarse en dosis cada vez más pequeñas. Por ejemplo, la dosis más baja de Cymbalta (duloxetina) que normalmente se puede recetar es 20 mg en cápsulas de gelatina; un farmacéutico podría dividir esta en dosis de 20, 15, 10, 5, y 2,5 mg de modo que se pueda tener lugar a una reducción cónica adecuada.
Riesgo de suicidio

Niños y adolecentes

Varios estudios han encontrado que el uso de ISRS se relaciona con un mayor riesgo de conducta suicida en niños y adolescentes.Por ejemplo, un análisis hecho por la FDA en el 2004 de ensayos clínicos en niños con trastorno depresivo mayor encontró un aumento estadísticamente significativo de los riesgos de “posible ideación suicida y comportamiento suicida” en alrededor de 80%, y de agitación y hostilidad en alrededor de 130%;Con poca frecuencia los estudios han sido inconcluyentes,sin embargo, una reciente comparación de la agresión y hostilidad ocurrente durante el tratamiento con fluoxetina v/s el placebo en los niños y adolescentes no encontró ninguna diferencia significativa entre el grupo de fluoxetina y un grupo de placebo. También hay evidencia de que las tasas más altas de prescripción de ISRS están asociadas con menores tasas de suicidio en niños, aunque debido a que la evidencia es correlacional, la verdadera naturaleza de la relación no está clara.

En 2004, la MHRA en el Reino Unido consideró la fluoxetina (Prozac) de ser el único antidepresivo que ofrecía una relación riesgo-beneficio favorable en los niños con depresión, aunque también se asoció con un ligero aumento en el riesgo de autolesiones e ideación suicida.Sólo dos ISRS tienen licencia para su uso en niños en el Reino Unido, la sertralina (Zoloft) y fluvoxamina (Luvox), y sólo para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo. La fluoxetina no tiene licencia para este uso

Adultos

No está claro si los ISRS afectan el riesgo de comportamiento suicida en adultos.

  • Un meta-análisis del 2005 de los datos de compañías farmacéuticas no encontró ninguna evidencia de que los ISRS aumentaran el riesgo de suicidio, sin embargo, efectos protectores o de riesgo importante no pueden ser excluidos. También entre los pacientes adultos de alto riesgo, el tratamiento farmacológico antidepresivo no parece estar relacionado con los intentos de suicidio y la muerte.
  • Una revisión hecho en el año 2005 observó que los intentos de suicidio se incrementan en los que usan los ISRS en comparación con el placebo y en comparación con otras intervenciones terapéuticas distintas a los antidepresivos tricíclicos. No se detectó ninguna diferencia en el riesgo de intento de suicidio entre los ISRS con los antidepresivos tricíclicos.
  • Por otro lado, una revisión de 2006 sugiere que el uso generalizado de los antidepresivos en la nueva “era de los ISRS” parece haber dado lugar a una disminución altamente significativa en las tasas de suicidio en la mayoría de los países con tasas altas de suicidio. El descenso es particularmente notable en las mujeres que, en comparación con los hombres, buscan más ayuda para la depresión. Recientes datos clínicos de grandes muestras en los EE.UU. también han puesto de manifiesto un efecto protector de los antidepresivos contra el suicidio.
  • Un meta-análisis hecho en el año 2006 de ensayos controlados aleatorios sugiere que los ISRS aumentan la ideación suicida en comparación con el placebo. Sin embargo, los estudios observacionales sugieren que los ISRS no aumentaron el riesgo de suicidio más que los antidepresivos más antiguos. Los investigadores indicaron que si los ISRS aumentan el riesgo de suicidio en algunos pacientes, el número de muertes adicionales es muy pequeña, porque los estudios ecológicos han encontrado generalmente que la mortalidad por suicidio ha disminuido (o al menos no ha incrementado) con el aumento del uso de ISRS.
  • Un meta-análisis adicional hecho por la FDA en el 2006 encontró un efecto de los ISRS relacionado con la edad. Entre los adultos menores de 25 años, los resultados indicaron que había un mayor riesgo de comportamiento suicida. En los adultos entre 25 y 64 años, el efecto parece neutral respecto a la conducta suicida, pero posiblemente protector contra el comportamiento suicida en adultos entre las edades de 25 y 64 años. En los adultos mayores de 64 años, los ISRS parecen reducir el riesgo de comportamiento suicida.

Advertencias de suicidio

Las conclusiones de la FDA resultaron a una advertencia de recuadro negra en los rotulados de los ISRS y otros antidepresivos sobre el aumento del riesgo de comportamiento suicida en los pacientes menores de 24. Avisos similares de precaución también fueron implementados por el Ministerio japonés de Salud.En el 2004, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido emitió una advertencia sobre el aumento de “insomnio, agitación, pérdida de peso, dolor de cabeza, temblores, pérdida de apetito, autolesiones y pensamientos suicidas” cuando los medicamentos son utilizados por niños y adolescentes.

La introducción de una advertencia respecto a la asociación entre los ISRS y el suicidio por la FDA enel 2004 condujo a una dramática disminución en las prescripciones de estos medicamentos a los jóvenes. Al principio, hubieron preocupaciones de que la disminución en las prescripciones causada por las advertencias podría aumentar el número de suicidios de adolescentes en los EE.UU.Sin embargo, los datos más recientes del Centro Nacional de Estadísticas de Salud de los EE.UU. probaron lo contrario; las tasas de suicidio en personas menores de 25 años han disminuido entre 2004 y 2007.
Embarazo y lactancia
El uso de ISRS durante el embarazo se asocia con una mayor tasa de abortos involuntarios, defectos de nacimiento, hipertensión pulmonar persistente del recién nacido, síndrome conductual del recién nacido, y posiblemente problemas de comportamiento a largo plazo. El riesgo de aborto espontáneo se incrementa alrededor de 1,7 veces.

La FDA emitió una declaración el 19 de julio de 2006 indicando que las madres lactantes que tomen ISRS deben discutir el tratamiento con sus médicos. Sin embargo, la literatura médica sobre la seguridad de los ISRS ha determinado que algunos ISRS como la sertralina y paroxetina se consideran seguros para la lactancia materna.

El uso materno de ISRS podría estar asociado con el autismo.

Síndrome de abstinencia neonatal

El síndrome de abstinencia neonatal es un síndrome de abstinencia en recién nacidos. Ha sido documentado en el tratamiento con ISRS. Para noviembre de 2003, se habían notificado un total de 93 casos de uso de ISRS asociados ya sea con convulsiones neonatales o síndrome de abstinencia. Posteriormente, los autores de un estudio de The Lancet concluyeron que los médicos deben evitar o manejar con cautela la prescripción de estos fármacos a las mujeres embarazadas con trastornos psiquiátricos.

Los ISRS pueden aumentar los niveles en sangre y el riesgo de toxicidad de ciertos medicamentos:

  1. medicamentos altamente unidos a proteínas como la warfarina y la digoxina
  2. agentes antiarrítmicos como la propafenona o flecainida (Tambocor)
  3. beta bloqueadores como el metoprolol o propranolol
  4. antidepresivo tricíclico como la amitriptilina, etc.
  5. triptanes como el sumatriptán, etc.
  6. benzodiazepinas como el alprazolam o diazepam
  7. carbamazepina
  8. cisaprida
  9. clozapina
  10. ciclosporina
  11. haloperidol
  12. fenitoína
  13. pimozida
  14. teofilina

Ciertos medicamentos pueden aumentar la toxicidad de los ISRS:

  1. alcohol y otros depresores del SNC
  2. colorante azul de metileno
  3. diuréticos
  4. IMAOsíndrome serotoninérgico potencialmente mortal
  5. aminas simpaticomiméticas como la pseudoefedrina
  6. litio
  7. sibutramina
  8. MDMA (éxtasis)
  9. zolpidem(ambien)
  10. dextrometorfano (supresor de la tos) – aumento del riesgo del síndrome serotoninérgico
  11. tramadol (efecto sinérgico serotoninérgico que podría aumentar el riesgo de convulsiones o del síndrome serotoninérgico)
  12. petidina/meperidina – aumento del riesgo del síndrome serotoninérgico
  13. hierba de San Juan o pausinystalia johimbe – aumento del riesgo del síndrome serotoninérgico

Los analgésicos de la familia de fármacos AINE pueden interferir y reducir la eficacia de los ISRS:97 98

  1. aspirina
  2. ibuprofeno
  3. naproxeno

Los ISRS también interfieren directamente con los ligandos de los receptores 5-HT, al igual que las drogas psicodélicas y entactógenos. Los ISRS disminuyen fuertemente los efectos de las triptaminas (por ejemplo psilocibina y LSD), y feniletilaminas, y eliminan casi por completo los efectos serotoninérgicos de MDMA. El mecanismo exacto que causa esta interacción no está aún clara.
Mecanismo de acción
Se cree que los ISRS actúan mediante la inhibición de la recaptación de la serotonina después de haber sido liberada en la sinapsis. Cuánto un individuo responderá a esto, sin embargo, depende también de la genética. Además, se han sugerido varios otros mecanismos para el efecto deseado, por ejemplo, neuroprotección y anti-inflamatoria y factores inmunomoduladores. Tomados en conjunto, los ISRS tiene varias ventajas en comparación con los antidepresivos tricíclicos (ATC) y profármacos 5-HT. Sin embargo, este último podría ser necesario en ciertas situaciones como complementario a los ISRS.

 

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